奥布替尼9.4亿美元“出海”，BTK抑制剂市场潜力巨大
7月12日，渤健和诺诚健华联合宣布，两家公司就有望治疗多发性硬化（MS）的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）奥布替尼达成许可及合作协议。
根据协议条款，渤健将拥有奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权利，以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利，诺诚健华将保留奥布替尼在肿瘤领域的全球独家权利，以及某些自身免疫性疾病在中国（包括香港、澳门和台湾）的独家权利。诺诚健华将获得 1.25 亿美元首付款，以及在达到合作约定的开发里程碑、商业里程碑以及销售里程碑时，有资格获得至多 8.125 亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款。
奥布替尼是诺诚健华自主研发的具高度选择性和血脑屏障渗透能力的BTK抑制剂，2020年12月，奥布替尼片(商品名：宜诺凯)获得中国国家药监局批准，用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R SLL）、以及复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）两项适应症。作为热点靶向药物，BTK抑制剂的热度目前仅次于针对肿瘤的PD-1/PD-L1和降血压的GLP-1R。
BTK抑制剂赛道有多火热？又有哪些产品已抢占市场？下面具体了解。
BTK（Bruton’s Tyrosine Kinase）中文全称叫做布鲁顿酪氨酸激酶，是B细胞表面抗原（BCR）信号通路的关键激酶，对于B细胞的生长、发育、分化等起到重要作用，其功能异常被认为和癌症和自体免疫疾病有关。BTK功能异常可能会使BCR信号通路过度活跃，使B细胞异常增殖，导致非霍奇金B细胞淋巴瘤等疾病的产生。
BTK在BCR等多条信号通路中处于关键位置（图片来源：参考2）
BTK 在 B 细胞相关的恶性肿瘤中广泛表达，是重要的抗肿瘤靶点。B细胞恶性肿瘤是最常见的血液恶性肿瘤。常见亚型包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡细胞淋巴瘤(FL)、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和华氏巨球蛋白血症(WM)。
截至目前，全球共有5款获批上市的BTK抑制剂，分别是强生和艾伯维的伊布替尼（Ibrutinib），阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib），百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib），小野制药和吉列德合作开发的替拉鲁替尼（Tirabrutinib），以及诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib）。
伊布替尼
伊布替尼是全球首个上市的BTK抑制剂，于2013年11月获FDA批准上市，用于治疗CLL/SLL等疾病。2017年8月获NMPA批准上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/ SLL、MCL患者。
公司财报显示，2020年伊布替尼全球销售额为94.42亿美元，市场表现十分突出。目前伊布替尼已在80多个国家或地区获批。在国内，开发伊布替尼仿制药的国产厂家多达9家，除了先声药业已申报上市外，正大天晴、海正药业、上海汇伦等已批准临床，正在开展临床研究。
阿卡替尼
阿卡替尼于2017年10月获FDA批准上市用于之前接受过其他疗法的MCL患者。接着在2019年11月，获FDA批准用于治疗CLL/SLL。受同类产品的上市冲击，阿卡替尼的销售额总量和增长速度都较为惨淡，2020年全球销售额为5.22亿美元。
泽布替尼
泽布替尼于2019年11月，泽布替尼获FDA批准，用于治疗既往至少接受过一种疗法的MCL患者，成为中国首个在美获批的本土研发抗癌新药。2020年6月获NMPA批准正式在中国上市。泽布替尼2020年在华和在美的销售额为4170万美元。随着适应症的拓展，以及在更多国家/地区获得监管许可，相信销售惨淡的局面很快就会逆转。
替拉鲁替尼
替拉鲁替尼于2020年3月在日本获得全球首批，用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤。除此之外，替拉鲁替尼是全球首个被批准用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的BTK抑制剂，其销售额暂未公布。
奥布替尼
奥布替尼于2020年12月获NMPA批准上市，成为国内第三款获批的BTK抑制剂。奥布替尼也正在开发用于自身免疫性疾病的治疗。由于可透过血脑屏障，在中枢神经系统实现高靶点占有率，具有抑制中枢神经系统中B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有多发性硬化（MS）亚型的疾病进展提供有益的临床价值。根据多发性硬化国际联合会(MSIF)于2021年1月发布的数据，目前全球MS患者超过280万人，全球MS市场规模2018年达到230亿美元，预计到2030年接近500亿美元。
BTK抑制剂全球市场规模在2014年仅有约1亿美元(来自伊布替尼)，但是随着适应症拓展、患者渗透率提升及中国等新兴市场的快速发展，将在2024年超过百亿美元，2030年达到178亿美元，预计2017-2022年的复合增长率为23.9%。BTK抑制剂市场蕴藏着巨大潜力。
全球BTK抑制剂的过往及预测市场规模 （来源：百济神州招股书）
对应中国市场，中国淋巴瘤发病率约为6.3/10万人，每年新发病例约为9万人，发病率年增长率为5%-7%。发病人数的增加，将带来药物需求的增长。国内的BTK抑制剂创新药企应充分利用当前有利融资便利，为未来研发储备充足弹药。另外针对抗癌药多重适应症特点，通过差异化选择适应症和提升临床用药地位提升竞争优势。
根据弗若斯特沙利文报告，未来随着BTK适应症的不断扩大，全球BTK市场峰值有望突破200亿美元，国内市场规模有望破百亿人民币。虽然目前获批的产品不多，但BTK抑制剂黄金赛道的魅力吸引了全球众多药企加入，目前诸多候选产品已逐渐进入临床试验，未来该领域的市场竞争必定激烈。奥布替尼此次出海也是在为日后的商业化和竞争早做国际化布局。
生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。
参考：
1.诺诚健华官网；
2.Buggy, J. J., & Elias,L.Bruton Tyrosine Kinase (BTK) andIts Role in B-cell Malignancy. International Reviews of Immunology,2012,31(2):119–132.
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